Translucência Nucal e bioquímica sérica materna

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Gestações com fetos trissômicos estão associadas a alterações na concentração sérica de vários produtos feto-placentários, incluindo-se a alfa-feto proteína (AFP), a fração livre do bhCG, o estriol não-conjugado (uE3), a inibina A e a PAPP-A. O rastreamento no segundo trimestre da gravidez, por meio da idade materna e várias combinações da fração livre do bhCG, da AFP, do uE3 e da inibina A, pode identificar 50% a 75% dos fetos com trissomia do cromossomo 21, com uma taxa de falso-positivo de 5%. O rastreamento no primeiro trimestre, por meio da combinação da idade materna, da fração livre do bhCG e da PAPP-A, identifica cerca de 60% das gestações acometidas, para uma taxa de falso-positivo de 5%. No entanto, um componente essencial do rastreamento bioquímico é a datação precisa da gestação por meio da ultra-sonografia, sem a qual a sensibilidade do rastreamento diminui para cerca de 10%.

Translucência Nucal e bioquímica sérica materna no primeiro trimestre de gestação

Nas gestações acometidas pela trissomia do cromossomo 21na 12a semana, a concentração sérica materna da fração livre do bhCG (cerca de 2 MoM) é mais alta do que em fetos cromossomica- mente normais, e a concentração da PAPP-A é mais baixa (cerca de 0,5 MoM). A diferença entre a concentração da fração livre do bhCG em fetos normais e com trissomia do cromossomo 21 aumenta com o decorrer da gestação e a diferença na PAPP-A diminui. Essas variações temporais no nível dos marcadores e associação com o peso materno devem ser levadas em consideração no desenvolvimento de um algoritmo para risco, de forma a fornecer riscos precisos e específicos para cada paciente.

Não existe associação significativa entre a TN fetal e a fração livre do bhCG ou PAPP-A em gestações normais ou com trissomia do cromossomo 21; portanto, os marcadores ultra-sonográficos e bioquímicos podem ser conjugados para oferecer um rastreamento mais efetivo do que qualquer um deles utilizado isoladamente (Spencer et al., 1999). Seis estudos prospectivos de rastreamento confirmaram a viabilidade e a eficácia da associação da TN à fração livre do bhCG e à PAPP-A. Nos dados combinados de um total de 38.804 gestações, incluindo 182 com trissomia do cromossomo 21, o índice de detecção, para uma taxa de falso-positivo de 5%, foi de 86,3% (Nicolaides, 2004).

Nas trissomias dos cromossomos 18 e 13, os níveis séricos da fração livre do bhCG e da PAPP-A estão diminuídos. Em casos de anomalias dos cromossomos sexuais, a fração livre do bhCG está normal e o nível de PAPP-A encontra-se diminuído. Na triploidia diândrica, o nível sérico materno da fração livre do bhCG está muito aumentado, enquanto que o nível da PAPP-A está diminuído. A triploidia digínica está associada com níveis da fração livre do bhCG e da PAPP-A muito diminuídos. O rastreamento por meio da combinação da TN, PAPP-A e fração livre do bhCG pode identificar cerca de 90% de todas essas anomalias cromossômicas, para uma taxa de falso-positivo de 1%, acrescentada à taxa de falso-positivo de 5% para o rastreamento da trissomia do cromossomo 21.

Importante contribuição para a análise bioquímica foi a introdução de uma nova técnica (random access immunoassay analyzer using time-resolved-amplified-cryptate-emission), que oferece medidas automatizadas, precisas e reprodutíveis em 30 minutos após a coleta do sangue. Isso tornou possível a combinação de testes bioquímicos e ultra-sonográficos, assim como o aconselhamento, em uma única consulta, para a avaliação precoce do risco fetal (OSCAR) (Bindra et al., 2002, Spencer et al., 2003b)

TN e bioquímica sérica materna no segundo trimestre de gravidez

Em mulheres submetidas ao rastreamento de anomalias cromos- sômicas, por meio de análise bioquímica, após a medida da TN no primeiro trimestre, o risco a priori precisa ser ajustado. Estudos prospectivos sobre o rastreamento por meio da combinação da TN no primeiro trimestre com a bioquímica materna no segundo trimestre relataram que, para uma taxa de falso-positivo de 5%, a sensibilidade para a trissomia do cromossomo 21 (85% a 90%) é semelhante à do rastreamento combinado no primeiro trimestre (Nicolaides, 2004).

Integração do rastreamento no primeiro e segundo trimestres de gravidez

Um modelo estatístico combinando TN e PAPP-A em soro materno com a fração livre do bhCG, uE3 e inibina-A, no segundo trimestre, estimou que, para uma taxa de falso-positivo de 5%, a taxa de detecção da trissomia do cromossomo 21 poderia ser de 94% (Wald et al., 1999). Esse modelo pressupõe inicialmente que as mulheres deveriam participar de um teste realizado em dois estágios, com um mês de intervalo entre eles, além disso, teriam que submeter-se a exame ultra-sonográfico sem receber informação sobre a normalidade ou não do feto. Por fim deveriam aceitar o diagnóstico e a possibilidade de interrupção da gravidez no somente no segundo trimestre de gestação. Assim, mesmo que as estimativas desse teste hipotético sejam verdadeiras, após validação por estudos prospectivos, é improvável que receba aceitação e disseminação clínica.

Alguns dos problemas logísticos na implementação de um teste integrado são ressaltados pelos resultados de um estudo observacional multicêntrico (SURUSS), que investigou o rastreamento para trissomia do cromossomo 21 no primeiro e segundo trimestres de gravidez (Wald et al., 2003a). O objetivo desse estudo era obter a medida da TN no primeiro trimestre e coletar soro materno e amostras de urina no primeiro e segundo trimestres. Intervenções foram realizadas com base nos resultados sorológicos do segundo trimestre e todos os dados foram analisados retrospectivamente. Das 47.053 mulheres recrutadas, somente 60% completaram todos os requisitos do protocolo. Nesse estudo, havia 101 casos de trissomia do cromossomo 21 e apenas 75 imagens satisfatórias da TN. Os dados foram utilizados para gerar um modelo estatístico que sugeria que, para uma taxa de falso-positivo de 5%, 93% dos fetos com trissomia do cromossomo 21 poderiam ser detectados pelo teste integrado. Contudo, é provável que esse modelo não tenha a precisão necessária. As taxas de detecção estimadas, para uma taxa de falso-positivo de 5%, por exemplo, foram de 71% para o teste bioquímico duplo, de 77% para o teste tríplice e de 83% para o teste quádruplo, substancialmente maiores do que as taxas de 61%, 66% e 75%, respectivamente observadas pelos mesmos autores no estudo prospectivo de rastreamento (Wald et al., 2003b).

Em estudo semelhante nos Estados Unidos (FASTER trial – First And Second Trimester Evaluation of Risk trial – estudo de avaliação de risco no primeiro e segundo trimestres), no subgrupo de 33.557 gestações com dados completos do primeiro e segundo trimestres de gravidez, incluindo 84 casos de trissomia do cromos- somo 21. foi estimado que, para uma taxa de falso-positivo de 5,4%, poderiam ser detectados 90% dos fetos com a referida cromossomopatia (Malone et al., 2004).

Estudos prospectivos têm demonstrado que tais resultados são passíveis de serem alcançados através do rastreamento por intermédio da TN, PAPP-A e fração livre do bhCG no primeiro trimestre de gravidez (Bindra et al., 2002, Spencer et al., 2003b). Ao se utilizarem programas de rastreamento, é essencial que se ofereçam serviços de ultra-sonografia e bioquímica sérica de alta qualidade, para o diagnóstico precoce de anomalias cromossômicas, ao invés de se insistir no emprego de modelos teóricos que não podem ser implementados.

Rastreamento por meio de TN e bioquímica sérica materna

• Em gestações acometidas pela trissomia do cromossomo 21 entre 11–13+6 semanas, a concentração sérica da fração livre do bhCG está elevada (cerca de 2 MoM) e a de PAPP-A, diminuída (cerca de 0,5 MoM) em relação a fetos cromossomicamente normais.

• Não existe associação significativa entre a TN e as concentrações séricas maternas de PAPP-A e a fração livre do bhCG em gestações normais ou com trissomia do cromossomo 21. Os marcadores bioquímicos e ultra-sonográficos podem ser associados, propiciando rastreamento mais efetivo do que qualquer um deles quando utilizados isoladamente.

• Estudos prospectivos abrangendo mais de 50.000 gestantes, incluindo mais de 250 fetos com trissomia do cromossomo 21, demonstraram que o rastreamento por meio da combinação da TN com a bioquímica sérica materna no primeiro ou segundo trimestres da gravidez, pode identificar 85% a 90% dos fetos acometidos pela trissomia do cromossomo 21, para uma taxa de falso-positivo de 5%.

• Nas trissomias dos cromossomos 18 e 13, as concentrações séricas maternas da PAPP-A e a fração livre do bhCG estão diminuídas. Em casos de anomalias dos cromossomos sexuais, a fração livre do bhCG está normal e o nível de PAPP-A encontra-se diminuído. Na triploidia diândrica, o nível sérico materno da fração livre do bhCG está muito aumentado, enquanto o nível de PAPP-A está levemente diminuído. A triploidia digínica está associada com níveis da fração livre do bhCG e PAPP-A significativamente diminuídos. O rastreamento pela combinação de TN, PAPP-A e fração livre do bhCG pode identificar cerca de 90% de todas essas anomalias cromossômicas para uma taxa de falso-positivo de 1%, além dos 5% encontrados no rastreamento para trissomia do cromossomo 21.